Chính vì vậy, trong những thập kỷ vừa qua, các nhà khoa học đã nghiên cứu và đưa vào sử dụng một số thuốc kháng virut để điều trị viêm gan B mạn tính như: Lamivudine (Epivir-HBV) năm 1998, Adefovir (Hepsera) năm 2002, Entecavir (Baraclude) năm 2005, Telbivudine (Tyzeka) năm 2006 và 2008, Tenofovir (Viread)... Các thuốc này đã được Mỹ và các nước EU đưa vào điều trị viêm gan B mạn tính cho hiệu quả tương đối tốt.
Tuy nhiên cho đến nay, hiện tượng kháng một số thuốc kháng virut trên đã xuất hiện với các tỉ lệ khác nhau và sự phát triển của kháng thuốc là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả điều trị viêm gan B mạn tính. Các nhà nghiên cứu đã kết luận: khi điều trị viêm gan B mạn tính bằng nucleoside lâu dài sẽ xuất hiện hiện tượng đột biến kháng thuốc của virut. Tỉ lệ chủng đột biến kháng thuốc có liên hệ với nồng độ HBV-DNA trước khi điều trị, tốc độ ức chế virut, thời gian điều trị và các biểu hiện trước khi điều trị nucleoside. Tỉ lệ kháng thuốc theo kiểu gen cũng khác nhau theo độ nhạy của phương pháp được sử dụng để xác định chủng kháng và bệnh nhân (BN) được xét nghiệm.
Biểu hiện đầu tiên của kháng thuốc là sự phát triển trở lại của virut, được xác định bằng việc tăng HBV-DNA huyết thanh lớn hơn 1 log10 trong quá trình điều trị của những BN đáp ứng virut lần đầu. Nồng độ HBV-DNA có khuynh hướng thấp lúc đầu khi mới sử dụng thuốc bởi vì hầu hết các chủng kháng thuốc đều giảm sao chép đúng so với HBV tự nhiên. Tuy nhiên, sự đột biến bù có thể hồi phục lại việc sao chép với mức độ nhanh hơn dẫn tới tăng nồng độ HBV-DNA cao hơn trước khi điều trị. Việc phát triển trở lại của virut thường đi theo sau biến đổi về sinh hóa (tăng nồng độ ALT). Đột biến nhanh chóng của chủng kháng thuốc có thể dẫn đến tình trạng không đáp ứng lần đầu, một vài trường hợp có thể bị viêm gan nặng đột ngột và viêm gan mất bù. Đột biến kháng thuốc có thể xác định được sau nhiều tháng hoặc vài năm trước khi bùng phát về sinh hóa. Do đó, việc xác định và can thiệp sớm có thể ngăn chặn viêm gan nặng đột phát và viêm gan mất bù, điều này đặc biệt quan trọng ở những BN bị ức chế miễn dịch và xơ gan.
1. Vấn đề kháng thuốc kháng virut của HBV.
1.1. Kháng Lamivudine:
Theo các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng gần đây, tỉ lệ kháng Lamivudine là cao nhất (18-27% sau 1 năm điều trị) và tăng theo thời gian (44% năm thứ hai, 60% năm thứ ba, có thể lên đến hơn 70% sau 4 năm). Khi phân loại BN bị nhiễm HBV có HBeAg (+) hoặc (-) để nghiên cứu, kết quả thấy 11-24% BN có HBeAg (+) và 6-18% BN có HBeAg (-) phát triển kháng thuốc sau 1 năm; tỉ lệ này lên đến 70% sau 8 năm điều trị liên tục.
Trong một nghiên cứu trên những BN có HBV-DNA > 200 copies/ml được điều trị bằng Lamivudine thì 60% đã phát triển kháng thuốc tại thời điểm tuần 24, trong khi đó chỉ có 8% phát triển kháng thuốc cũng tại thời điểm này trên BN có HBV-DNA < 200 copies/ml.
Sự xuất hiện chủng đột biến kháng Lamivudine là yếu tố chính cần quan tâm trong điều trị bằng thuốc này. Phần lớn các chủng đề kháng thông thường có liên quan đến sự thay thế nhóm methionin trong chuỗi tyrosine-methionine-aspartate-aspartate (YMDD) trong HBV-DNA polymerase bằng valine hoặc isoleucin rtM204V/I. Sự đột biến này thường kèm theo sự thay thế methionin bằng leucine trong sao chép ngược (rtL108M).
1.2. Kháng Telbivudine:
Telbivudine có tỉ lệ kháng 5%, thấp hơn so với Lamivudine trên những BN có HBeAg (+) sau 1 năm, nhưng tỉ lệ này lại tăng vọt lên đến 22% sau 2 năm, giả thiết cho rằng sự phát triển kháng thuốc có thể trở thành một vấn đề có ý nghĩa với khoảng thời gian điều trị lâu hơn. Các tỉ lệ kháng thuốc ở những BN có HBeAg (-) thường thấp hơn ở thời điểm 1 năm (2%) nhưng tăng lên tới 11% ở thời điểm 2 năm. Những BN có HBV-DNA cao thì tỉ lệ sạch HBV-DNA thấp hơn và thời gian điều trị kéo dài có thể dẫn đến tình trạng phát triển kháng thuốc đối với Lamivudine và Telbivudine.
Cũng giống như Lamivudine, đối với Telbivudine ước tính khoảng 80% BN có HBV-DNA > 3 log10 copies/ml phát triển kháng thuốc vào thời điểm tuần 24, nhưng chỉ có 4% BN có HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện phát triển kháng thuốc. Tuy nhiên, các khác biệt này có thể mất đi khi BN được điều trị trong khoảng thời gian dài.
Telbivudine chọn lọc các thể đột biến trong loại hình YMDD. Cho tới nay, chỉ mới phát hiện có M204I (không phải M204V).
1.3. Kháng Adefovir:
Trong năm đầu tiên sử dụng Adefovir chưa thấy xuất hiện kháng thuốc nhưng tỉ lệ kháng xuất hiện 1-3% và tăng lên 11%, 18%, 28% tương ứng với các năm thứ 2, 3, 4 và 5. Các nghiên cứu có tính chất lâu dài trên những BN có HBeAg (-) được điều trị bằng Adefovir cho thấy khoảng 3% BN kháng thuốc ở năm thứ 2 và lũy tích tăng lên đến 29% ở năm thứ 5. Trong khi đó, những BN có HBeAg (+) chưa được xác định rõ ràng và có tỉ lệ khoảng 20% kháng ở thời điểm 235 tuần sau khi được điều trị bằng Adefovir.
Người ta thấy rằng lượng virut còn lại ở máu trong năm đầu điều trị là yếu tố tiên lượng kháng thuốc trong tương lai đối với những BN nhiễm HBV mạn tính được điều trị bằng Lamivudine; còn việc phát triển kháng thuốc đối với Adefovir có thể được dự đoán bằng mức độ virut trong máu của BN ở tuần thứ 48. Tỉ lệ 49% BN có HBV-DNA > 1000 copies/ml ở tuần thứ 48 thì sau đó xuất hiện kháng thuốc vào tuần thứ 192, trong khi đó chỉ 6% BN có HBV-DNA < 1000 copies/ml ở tuần thứ 48 phát triển kháng thuốc vào thời điểm đó.
Sự kháng thuốc trong thời gian điều trị diễn ra với Adefovir chậm hơn so với Lamivudine và không có các thể đột biến kháng thuốc ở BN sau 1 năm điều trị trong thử nghiệm giai đoạn 3; sự đề kháng với Adefovir đầu tiên liên quan với các đột biến thay thế ở vùng B (rtA181T) và vùng D (N236D).
1.4. Kháng Entecavir:
Entecavir và Tenofovir có tỉ lệ kháng thuốc thấp nhất ở những BN sử dụng các thuốc này lần đầu. Với Entecavir, không thấy xuất hiện kháng thuốc ở thời điểm sau 1-2 năm điều trị, tuy nhiên đã có 1,2% kháng thuốc ở thời điểm 5 năm.
Sự kháng Entecavir dường như xuất hiện với cơ chế tấn công kép, bắt đầu với sự chọn lọc thể đột biến M204V/I và tiếp theo là sự thay thế amino axit ở rtT184, rtS202 hoặc rtM250. Các nghiên cứu in vitro cho thấy bản thân các thể đột biến ở vị trí 184, 202 và 250 có rất ít ảnh hưởng đến mức độ nhạy cảm của Entecavir nhưng sự nhạy cảm với Entecavir giảm từ 10-250 lần khi một trong các thể đột biến này đi kèm với thể đột biến M204V/I.
Số liệu nghiên cứu in vitro dự báo rằng kháng thuốc Entecavir sẽ có tỉ lệ cao ở những BN có đột biến kháng thuốc rtM204V/I ± rtL180M với Lamivudine. Vì vậy, để tránh hiện tượng kháng thuốc trong điều trị viêm gan B mạn tính, cần có những chiến lược điều trị và theo dõi BN hợp lý.
1.5. Kháng Tenofovir:
Các nghiên cứu in vitro cho thấy, Tenofovir có hiệu lực tương tự Adefovir nhưng hiệu quả điều trị tốt hơn bởi liều lượng của Tenofovir được sử dụng cao gấp 30 lần so với Adefovir. Sự bùng phát virut đã được phát hiện ra trong quá trình điều trị bằng Tenofovir đối với cả những BN có HBeAg (+) hay (-) nhưng không thấy có đột biến gen kháng thuốc sau 2 năm điều trị và sự bùng phát virut cũng được cho là hầu như không có gì phức tạp.
Một nghiên cứu với 2 BN nhiễm đồng thời HIV và HBV cho thấy sự thay thế alanine thành threonine ở vị trí 194 (rtA194T) thường kèm theo sự kháng Tenofovir. Mối liên quan giữa rtA194T và sự kháng Tenofovir vẫn chưa hoàn toàn chắc chắn. Một nghiên cứu gần đây phát hiện ra rằng rtA194T thường làm giảm khả năng sao chép đúng trong các nghiên cứu in vitro, nhưng sự sao chép vẫn hồi phục khi có sự xuất hiện của precore G1896A chặn thể đột biến codon. Điều đó cho thấy thể đột biến rtA194T rất có thể được tìm thấy ở BN có HBeAg (-).
1.6. Đa kháng thuốc:
Do việc sử dụng rộng rãi các chất kháng HBV, nhiều BN được điều trị với nucleos(t)ide analogs đơn trị liệu và có thể gây nên đột biến kháng thuốc liên tiếp. Rất may mắn là chiều hướng đa kháng thuốc vẫn còn là một hiện tượng chưa phổ biến. Tuy nhiên, cũng cần hết sức thận trọng vì hiện tượng này có thể xuất hiện khi điều trị bằng thuốc kháng HBV kéo dài và sử dụng rộng rãi hơn những thuốc kháng HBV. Hiện nay, người ta đã phát hiện hiện tượng kháng thuốc qua báo cáo về một BN ghép gan có HBV được điều trị bằng immunoglobulin và Lamivudine; khi xuất hiện bùng phát virut và kháng với Lamivudine, người ta đã bổ sung thêm Adefovir. Cuối cùng, xuất hiện một chủng HBV kháng với cả Lamivudine và Adefovir.
2. Một số biện pháp xử lý tình trạng kháng thuốc của HBV.
2.1. Phòng tránh kháng thuốc:
- Tránh các việc điều trị không cần thiết.
- Điều trị ban đầu với thuốc kháng virut có tỉ lệ kháng thuốc thấp hoặc với liệu pháp kết hợp.
- Chuyển sang liệu pháp thay thế ở các BN không đáp ứng ban đầu.
- Cần theo dõi chặt chẽ quá trình điều trị đối với BN nhằm phát hiện sớm nguy cơ kháng thuốc:
+ Theo dõi, kiểm tra sự tuân thủ trị liệu của BN để kiểm soát và ngăn chặn sự bùng phát virut.
+ Xác định mức độ kháng thuốc bằng kiểm tra cấu trúc di truyền.
+ Những BN viêm gan B mạn tính điều trị dài ngày bằng nucleos(t)ide analogs nên được kiểm tra một cách cẩn trọng về đáp ứng virut và sự bùng phát virut có thể xảy ra. Hầu hết các hướng dẫn hiện nay đều khuyến cáo nên kiểm tra HBV-DNA 3-6 tháng 1 lần trong thời gian điều trị để xác định đáp ứng virut ban đầu, đáp ứng virut toàn bộ và xác định sự bùng phát virut. Trên thực tế, người ta cho rằng nếu BN tuân thủ tốt liệu trình điều trị mà xuất hiện bất kỳ sự bùng phát virut nào cũng có thể nghĩ đến đó là sự kháng thuốc của virut.
Kiểm tra đột biến kháng thuốc của HBV để khẳng định sự hiện diện của kháng thuốc kiểu gen. Kháng thuốc kiểu gen có thể có mặt ở BN không có đáp ứng virut hoặc ở những BN có thất bại điều trị ban đầu với thuốc kháng virut. Chính vì vậy lý tưởng mà nói, kháng thuốc kiểu gen nên được kiểm tra trong tất cả các BN có thất bại điều trị ban đầu hoặc không có đáp ứng virut, tuy nhiên điều này có thể khó thực hiện trong thực hành lâm sàng.
2.2. Điều trị phối hợp nucleos(t)ides:
Cũng tương tư như điều trị HIV, người ta thấy rằng điều trị phối hợp nhiều nucleosides có hiệu quả hơn dùng một nucleoside. Điều trị phối hợp làm chậm đề kháng thuốc và tăng hiệu quả điều trị. Điều này có thể áp dụng cho những trường hợp xơ gan mất bù, trường hợp nặng cần ghép gan. Điều trở ngại trong điều trị phối hợp là giá thành cao và độc tính cho cơ thể.
Có giả thuyết lại cho rằng phối hợp điều trị làm tăng đề kháng của virut với nhiều loại thuốc. Trong những nghiên cứu mới đây, người ta thấy rằng phối hợp 2 nucleosides điều trị BN viêm gan B có HBeAg (+) không hiệu quả hơn dùng 1 loại sau 1 năm điều trị. Kết hợp Lamivudine và Telbivudine thấy có hiệu quả hơn dùng Lamivudine đơn thuần nhưng không hiệu quả hơn dùng Telbivudine đơn thuần. Kết hợp Lamivudine và Adefovir hiệu quả hơn dùng Lamivudine đơn thuần. Người ta chưa biết rõ lý do không hiệu quả khi kết hợp thuốc, có lẽ phải có sự đồng bộ và phù hợp giữa 2 loại thuốc phối hợp thì mới đạt hiệu quả. Nghiên cứu mới đây cho thấy Adefovir kết hợp với Fluorinated cytosine analogue (FTC) cho hiệu quả cao hơn Adefovir đơn thuần, điều này cũng cho thấy FTC hiệu quả hơn Adefovir.
2.2.1. Điều trị kháng với Lamivudine:
Adefovir, Entecavir và Tenofovir có tác dụng trên BN kháng Lamivudine. Theo những số liệu hiện có thì việc thêm Adefovir trong khi vẫn dùng Lamivudine là một lựa chọn thích hợp hơn là thay Lamivudine bằng Adefovir đối với BN kháng Lamivudine.
Đơn trị liệu Entecavir được cho phép để điều trị BN kháng Lamivudine, có tác dụng trong năm đầu tiên đối với từng trường hợp. Mặc dù vậy, tỉ lệ kháng Entecavir lũy tích dài hạn là cao (> 50%) ở thời điểm 5 năm trên BN điều trị bằng Entecavir có kháng Lamivudine trước đó và điều này cũng đồng nghĩa với việc không nên sử dụng lâu dài Entecavir.
Số liệu ở nghiên cứu in vitro và nghiên cứu in vivo đều cho thấy Tenofovir là loại thuốc có hiệu quả đối với các chủng HBV kháng Lamivudine. Vì vậy, Tenofovir là sự lựa chọn để điều trị BN kháng với Lamivudine. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa biết rõ là nên thay thế Lamivudine bằng Tenofovir hay bổ sung thêm Tenofovir với Lamivudine. Có lẽ việc bổ sung thêm Tenofovir điều trị cùng với Lamivudine sẽ an toàn hơn.
2.2.2. Điều trị kháng với Adefovir:
Nghiên cứu in vitro và các nghiên cứu lâm sàng cho thấy đột biến kháng thuốc đối với Adefovir có thể được điều trị bằng Lamivudine, Entecavir và Telbivudine, nhưng nó cũng có thể nhạy với Tenofovir tùy thuộc vào mô hình đột biến. Trên thực tế, số liệu in vitro gợi ý rằng tất cả nucleoside analogs (bao gồm Lamivudine, Entecavir và Telbivudine) có tác dụng chống lại với loại đột biến N236T của HBV, một kiểu đột biến hay gặp nhất đối với Adefovir, nhưng lại có thể làm giảm tác dụng với kiểu đột biến A181V/T.
Ngược lại, Tenofovir làm giảm tác dụng chống lại HBV có thể đột biến N236T, nhưng in vitro thấy hoạt động chống lại kiểu đột biến A181V/T dường như giảm rất ít so với các loại thuốc khác. Mặc dù vậy, tác dụng của Tenofovir đối với kiểu đột biến A181V/T vẫn cần được đánh giá thêm in vivo. Cần lưu ý rằng tốt hơn hết, tránh sử dụng Lamivudine trên BN trước đây đã có kháng với Lamivudine và lại xuất hiện kháng với Adeforvir đơn trị liệu để tránh hiện tượng đa kháng. Tenofovir cũng có thể là một loại thuốc thay thế hiệu quả ở một số BN kháng với Adefovir và cần phải được theo dõi đánh giá thêm.
2.2.3. Điều trị kháng với Entecavir hoặc Telbivudine:
Theo nghiên cứu in vitro, Telbivudine không có tác dụng đối với những trường hợp kháng với Entecavir và ngược lại.
Người ta thấy rằng Adefovir và Tenofovir đều là những thuốc có tác dụng tốt trên BN đã có kháng với Entecavir hoặc Telbivudine. Việc sử dụng đơn trị liệu để thay thế hay thêm Tenoforvir để tiếp tục điều trị cho BN vẫn còn chưa được làm sáng tỏ, tuy vậy có lẽ nên dùng biện pháp thêm Tenofovir vào phác đồ điều trị ở từng BN có thể sẽ an toàn hơn.
2.2.4. Điều trị với đa kháng thuốc:
Hiện nay, người ta chưa có nhiều kinh nghiệm điều trị những trường hợp nhiễm HBV mạn tính đa kháng thuốc. Mặc dù vậy, phương pháp hợp lý nhất là sử dụng phối hợp 2 loại thuốc kháng HBV có hiệu lực để điều trị. Trong hầu hết các trường hợp, việc phối hợp Tenofovir với Entecavir sẽ là sự lựa chọn cho những trường hợp điều trị khó khăn. Tất nhiên, điều trị hiệu quả nhất đối với đa kháng thuốc là phòng chống bằng cách tránh sử dụng liên tục đơn trị liệu bằng nucleos(t)ide analog.
2.3. Điều trị kết hợp interferon và nucleoside:
Nhiều nghiên cứu cho thấy kết hợp interferon với nucleosides có hiệu quả hơn dùng đơn độc một loại thuốc vì cơ chế tác dụng của hai thuốc này khác nhau. Điều này cho phép rút ngắn thời gian điều trị của nucleoside và tránh được sự kháng thuốc. Trong một nghiên cứu BN viêm gan B có HBeAg (+), nhóm điều trị bằng Peg-interferon và Lamivudine cho kết quả 44% có HBeAg (-) sau 52 tuần; trong khi đó, nhóm điều trị bằng Peg-interferon chỉ đạt được 29%.
No comments:
Post a Comment